体重正常和超重肥胖结直肠癌患者中脂肪因子变化的研究

【摘要】目的肥胖与结直肠癌(colorectalcancer,CRC)的发生发展具有相关性。许多证据表明,脂肪组织功能失调可能参与CRC的发生发展过程。脂肪因子由脂肪组织分泌,能够调节食欲摄食、能量代谢、胰岛素敏感性、炎症状态、血管生成、细胞生长和凋亡。脂肪因子可能是肥胖与CRC相关的机制之一。脂联素(adiponectin,APN),主要与胰岛素敏感性有关,在结直肠癌患者血清水平明显降低；Leptin,主要与食欲摄食、能量代谢有关,目前被认为是是重要的致肿瘤因子之一,高血清Leptin水平是CRC的独立危险因素。另外还有一些新的脂肪因子在CRC患者的血清水平及在脂肪组织的表达尚缺乏研究或研究尚不明确,包括主要与胰岛素敏感性有关的：锌α2糖蛋白(Zinc-a2-glycoprotein,ZAG)、转录激活因子3(activatingtranscriptionfactor3,ATF3)、成纤维细胞生长因子21(fibroblastgrowthfactor21,FGF21);主要与能量摄入消耗有关的：Ghrelin、Irisin、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)等本研究的目的是初步探究一些新的脂肪因子与CRC患者体重等指标的关系,并了解脂肪因子在CRC患者脂肪组织的表达水平,对于认识肥胖与CRC的相关性,了解脂肪因子在肿瘤背景下与体重相关指标的关系具有重要意义。方法选取2012年6月至2014年4月在北京协和医院基本外科行结直肠癌手术的患者79例,术后病理证实为结肠癌/直肠癌。按BMI分为体重正常结直肠癌组(NW+CRC,18Kg/m2≤BMI<25Kg/m2,n=44和超重/肥胖结直肠癌组(OW/OB+CRC,BMI≥25Kg/m2,n=35),以同期于北京协和医院体检中心进行健康查体筛选出的体重正常健康人做正常对照(Control,18Kg/m2≤BMK25Kg/m2,n=40)。采用ELISA法测定主要与胰岛素敏感性有关的脂肪因子,高分子量(highmolecularweight,HMW)-脂联素、ZAG、TNF-α、ATF3、FGF21),主要与能量摄入消耗有关的脂肪因子(Leptin、Irisin、Ghrelin、GLP1)在CRC患者和正常人血清的水平。术中留取结直肠癌患者内脏脂肪和皮下脂肪标本,-80℃保存。提取组织总RNA,采用RealtimeRT-PCR方法,检测上述脂肪因子mRNA在体重正常CRC患者(NW+CRC,18Kg/m2≤BMI<25Kg/m2)和肥胖CRC患者(OB+CRC,BMI≥30Kg/m2)内脏脂肪、皮下脂肪中的表达变化。结果1.体重正常、超重肥胖CRC患者血清脂肪因子水平的变化1)与正常对照组个体相比,超重肥胖CRC患者血清HMW-脂联素水平有下降趋势(2.02+0.20vs2.51±0.20,P=-0.098),与体重正常CRC组相比,超重肥胖CRC组血清HMW-脂联素也有下降趋势(2.02±±0.20vs2.64±0.20,P＝0.035),按照统计学检验水准P<0.0167,认为差异不具有显著性。与正常对照组个体相比,体重正常CRC患者血清ZAG水平升高13%(1.50±0.04vs1.33±0.04,P=0.003)。与正常对照组个体相比,超重肥胖CRC患者血清ATF3水平升高51%(0.65±±0.04vs0.43±±0.02,P=0.003),体重正常CRC患者血清ATF3水平升高37%(0.59±0.04vs0.43±0.02,P<0.001)。2)与体重正常CRC患者相比,超重肥胖CRC患者血清Leptin水平升高58%(2.87±0.26vs1.82±0.30,P=0.002)；与正常对照组个体相比,体重正常CRC患者血清Irisin水平下降23%(0.168±0.014vs0.219±0.013,P=0.001)。3)按照性别将全部研究对象分为男性组和女性组,亚组分析发现,在77例男性中,与体重正常CRC男性相比,超重肥胖CRC男性血清HMW-脂联素水平下降38%(1.67±0.24vs2.68±0.27,P=0.009),血清Leptin水平升高85%(2.22±0.30vs1.20±0.26,P=0.002)；与正常男性相比,体重正常CRC男性血清ZAG水平升高19%(1.52+0.053vs1.28±0.046,P=0.001),超重肥胖CRC男性血清ZAG水平升高20%(1.53±0.059vs1.28±0.046,P=0.002)。4)相关分析发现,在CRC患者中,a)血清HMW-脂联素水平与BMI呈负相关关系(r=-0.279,P=0.016),调整年龄、性别后,相关性仍然存在(r=-0.275,P=0.018)。血清HMW-脂联素与TG水平也呈负相关关系(r=-0.287,P=0.015),调整年龄、性别、BMI后,相关性仍然存在(r=-0.240,P=0.047)；b)血清Leptin水平与BMI成正相关关系(r=0.360,P=0.002),调整年龄、性别后,相关性仍然存在(r=0.364,P=0.002)。血清Leptin与TG水平也呈正相关关系(r=0.343,P=0.003),调整年龄、性别、BMI后,相关性仍然存在(r=0.278,P＝0.022)；c)血清Irisin与TG水平成正相关(r=0.322,P=0.006),调整年龄、性别、BMI后,相关性仍然存在(r=0.254,P=0.035)。2.体重正常、超重肥胖CRC患者脂肪组织中脂肪因子mRNA表达的变化采用RealtimeRT-PCR方法,检测CRC患者内脏、皮下脂肪各脂肪因子mRNA的表达水平。以β-actin作为内参基因,采用2-△△CT法进行相对定量。以体重正常CRC组患者脂肪组织中目标基因mRNA表达水平为100,肥胖CRC组患者脂肪组织中目标基因mRNA相对于它的表达量称为相对表达量。肥胖CRC患者与体重正常CRC相比,LeptinmRNA在内脏脂肪的相对表达量有升高趋势(184.74±1.85vs100.00±1.84,P=0.085),按照统计学检验水准P<0.05,认为两组间差异不显著。TNF-αmRNA在内脏脂肪的相对表达量升高5.13倍(613.05±±4.03vs100.00±2.21,P=0.006)。肥胖CRC组与体重正常CRC组相比,TNF-αmRNA在皮下脂肪的相对表达量有升高趋势(277.02±3.16vs100.00±3.80,P=0.10),但两组间无明显差异。AZGP1mRNA在皮下脂肪的相对表达量下降70%(30.41±1.98vs100.00±2.16,P=0.002)。结论1.在结直肠癌患者中,血清脂联素水平与BMI呈负相关关系,血清Leptin与BMI呈正相关关系,这一相关性在男性患者中更加明显。2.肥胖结直肠癌患者内脏脂肪组织中,TNF-amRNA表达较体重正常结直肠癌患者明显升高。3.体重正常结直肠癌患者血清ZAG水平较正常人明显升高,而肥胖结直肠癌患者皮下脂肪AZGP1mRNA表达较体重正常结直肠癌患者明显下降。4.体重正常结直肠癌患者血清Irisin水平在较正常人明显下降。5.体重正常、超重肥胖结直肠癌患者血清ATF3与正常人相比均明显升高。
【作者】张念荣；
【导师】潘慧；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】脂肪因子；肥胖；超重；结直肠癌；脂肪组织；

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